Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists: Nya molekylära klisternedbrytare kan hjälpa till att målsöka proteiner
Celler innehåller ett sorts molekylärt maskineri som hjälper cellen att göra sig av med oönskade proteiner, ibland med hjälp av molekylära klisternedbrytare (glue degraders). Forskare tror att dessa små molekyler kan bli användbara verktyg för att kontrollera proteiner som är involverade i sjukdomar som cancer, men hittills har bara ett fåtal upptäckts.
Zuzanna Kozicka, postdoc vid Dana Farber Cancer Institute, har identifierat över 40 av dessa molekylära klisternedbrytare, och studerat deras kristallstruktur för att få mer information om hur de fungerar. Nu tilldelas hon Grand Prize av Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists 2023 för sin essä om arbetet
Molekylära klisternedbrytare anses ha potential att målsöka många proteiner som anses vara svåra att påverka, men utmaningen är att hitta dessa klisternedbrytare. Juryn imponerades av Zuzannas metod att kombinera bioinformatik, cellbiologi, biofysik och strukturbiologi för att såväl identifiera fler än 40 molekylära klisternedbrytare, som att visa på möjligheten att både utnyttja befintliga små klistermolekyler och designa nya, säger Valda Vinson, vetenskaplig redaktör på tidskriften Science.
Ett sätt för celler att göra sig av med oönskade proteiner är genom E3-ligaser. Detta är en gruppenzym som markerar vilka proteiner som ska brytas ner. I sin essä kallar Kozicka dem “städpatruller”. Forskare vill nyttja denna process för att kunna målsöka proteiner som är involverade i olika sjukdomar, och molekylära klisternedbrytare skulle kunna vara ett effektivt sätt att föra samman E3-ligaserna med dessa proteiner.
Det finns andra metoder för att inaktivera sjukdomsorsakande proteiner, exempelvis genom att blockera eller förändra proteinernas bindningsytor, men denna metod fungerar inte alltid eller går inte alltid att tillämpa. “Därför är det intressant att ta reda på om det går att styra om maskineriet som bryter ner proteiner till att bryta ner ett utvalt sjukdomsrelaterat protein i stället”, skriver Kozicka i sin essä. “Det skulle kringgå de begränsningar som finns med andra tekniker, och gör att målproteinet fullständigt kan elimineras från cellen.”
”Klistermolekyler” som överbryggar klyftan mellan dessa proteiner har tidigare ansetts omöjliga att använda i läkemedelssammanhang. Ett undantag är det ökända exemplet med läkemedlet talidomid, den verksamma substansen i Neurosedyn, som i slutet av 1950-talet orsakade allvarliga och ibland dödliga fosterskador såsom avsaknad eller kraftig deformation av armar och ben. Idag har analoger av läkemedlet fått nytt liv och används som behandling av patienter med multipelt myelom.
För att hitta fler klisternedbrytare analyserade Kozicka och hennes kollegor databaser med läkemedelstoxicitet och korrelerade dessa med nivåerna av E3-ligasaktivitet i hundratals cancer-cellinjer.
Utöver att Kozicka och hennes team har identifierat över 40 nya molekyler, så har de också kartlagt kristallstrukturen hos flera av dessa molekyler, vilket bidrar till ökad förståelse för hur de interagerar med ligaser och de proteiner som ska brytas ner.
“Att få SciLifeLab-priset är en stor ära, och jag tror att det kommer att ge mig självförtroendet att följa upp arbetet med ytterligare fördjupade vetenskapliga frågeställningar”, säger Kozicka. “Jag hoppas att priset kan bidra till att öka kännedomen om hur små molekyler kan föra samman och bidra till interaktioner mellan protein.
“Science & SciLifeLab-priset Prize for Young Scientists lyfter årligen fram talangfulla unga forskare som gjort banbrytande forskning som ökar vår förståelse inom olika forskningsfält. Zuzanna Kozickas arbete med molekylära klisternedbrytare är en sådan innovativ upptäckt. Hennes systematiska identifiering av över 40 molekylära klisternedbrytare gör det möjligt att rikta in sig på sjukdomsorsakande proteiner. Det är fantastiskt för oss på SciLifeLab att få uppmärksamma hennes forskning som innebär framtida möjligheter för molekylär medicin i framtiden. Mina varmaste gratulationer till årets vinnare för deras fantastiska bidrag, vi ser fram emot att välkomna dem till firandet i Stockholm i december”, säger professor Olli Kallioniemi, SciLifeLab Director.
Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists möjliggörs tack vare en donation från Knut and Alice Wallenberg Foundation.
Övriga vinnare 2023
Rachel Kratofil är vinnare i priskategorin cell- och molekylärbiologi med essän “Working up an appetite to promote repair.”
Yodai Takei är vinnare priskategorin genomik, proteomik, och systembiologi med essän “Imaging nuclear architecture in single cells.”
Jessica Kendall-Bar är vinnare i priskategorin ekologi och miljö med essän “Lessons from sleep in the deep.”
